□张明徽
张明徽,博士、副教授，2002年于中国人民解放军第二军医大学获得免疫学博士学位，2004年调入清华大学，现为医学院免疫学实验室课题负责人。致力于基础免疫学研究，主要研究方向为免疫微环境与免疫细胞发育、免疫细胞网络及自身免疫性疾病的细胞学基础。2004年在Nature Immunology上首次报道了树突状细胞的逆向分化及免疫微环境的负向调节功能，引起领域内的广泛关注,并荣获“2004年全国高等院校10大科技进展”。
一、概述
医学发展史是人类与疾病斗争的历史，人类对疾病的确切认识是从发现细菌开始的。
1865年，法国生物学家路易斯?巴斯德（Louis Pasteur，1822-1895）在研究酒类变质和蚕病时用显微镜发现了使酒变酸和家蚕致病的细菌，发明了沿用至今的巴氏消毒法（摄氏56度加热30分钟对食品进行灭菌保鲜）并设法控制了黑蚕病在法国的蔓延，提出并证明有机物的发酵与腐败是由微生物引起的。德国科学家罗伯特?郭霍（Robert Koch，1843-1910）于1876年首先分离出凶险的传染病——炭疽的病原菌，第一次向人们证明了特定的微生物是引起特定疾病的病因。1880年后，他又相继分离出了伤寒杆菌和结核杆菌并籍此荣获了1905年诺贝尔医学奖。科学家们发现了微生物致病的事实后，开始了探求机体如何抵抗微生物的漫漫征途，人类进入了针对微生物感染进行主动治疗的医学时代。
1890年，德国科学家万?贝林（Won Behring）发现了感染病菌的人恢复后血清中会产生一种抗菌成份，给病人注射恢复期病人的血清可以治疗同一种感染性疾病，由此发明了制备动物抗血清来治疗传染性疾病。贝林发现的血清中的有效抗菌成份称为抗体。1892年，俄国免疫学家梅契尼科夫（Ilya Ilyich Mechnikov， 1845-1916）发现了体内的吞噬细胞可以有效地清除病原微生物，并提出了机体防御的细胞学说。随着对机体抵御微生物机制的深入研究，二十世纪七十年代已经明确了抗体和杀伤细胞是人体对抗外源性致病微生物的主要因素，由此引发了对机体防御系统广泛、深入的研究，并派生出一门新兴学科——免疫学（Immunology），专门研究机体的防御系统。
现代免疫学的深入研究使人们对机体的免疫系统有了更明确的认识。免疫系统（Immune system）是人体的防御体系，主要包括脾脏、胸腺、外周淋巴结和肠道淋巴组织等器官和组织及多种免疫细胞成份（通常称为“白细胞”）。免疫细胞会识别各种各样的微生物并释放多种生物活性物质来消灭它们，起到保护机体的作用。免疫系统的主要功能是负责抵御外界病原微生物的侵袭、清除体内衰老死亡的细胞成份并监视机体内部的突变细胞以防止癌变，起到了国家的军队和警察部队的作用。机体凭借免疫系统的保护和调节维持在一个稳定的状态，个体才能健康地生存。
二、免疫系统与感染性疾病
免疫系统最重要的功能就是抵抗外源性微生物的侵袭。由于各人的遗传背景不同，微生物对人体的感染有个体差异；由于各人免疫系统的功能状态不同，针对同一种微生物的感染，不同个体的表现也各不相同。例如，亚洲黄色人种是乙型肝炎的易感人群，而欧美白色人种则不易感染；在易感的黄色人种中，生活在同一高危环境中（如父母一方为病毒复制期的乙肝病毒携带者）的成员，有的会感染病毒，而有的则不能被感染；有的感染病毒后仅会成为病毒终生携带者，而有的感染者则会罹患相关肝病。感染微生物后的个体反应及康复情况主要依赖于个体免疫系统的状态，一般情况下，身体强健、免疫系统功能完善的人抵抗微生物的能力更强，感染以后的恢复也比较快。
免疫系统对微生物的识别是有记忆特征的，如果一个人感染过某种致病微生物并且得以康复，免疫系统就会对这种微生物形成记忆，当再次遇到同一类的致病微生物，免疫系统能够快速启动并以最快的速度将侵入机体的微生物清除，更有效地保护机体。记忆保存的时间跟微生物的种类有关，有的只会形成短期记忆，有的则会维持数年甚至数十年的记忆状态。如，急性乙型肝炎康复后的个体一般不会再感染同一类型的乙肝；而普通感冒康复后则只能在短期内不会再发生感冒。正是基于免疫系统对微生物具有特异性和记忆性的特点，科学家研制出针对不同微生物的疫苗（Vaccin，疫苗：人工制备的能够模拟某些微生物的分子、灭活或毒力弱的微生物颗粒，用于给机体预先注射增强特异性免疫力），通过预先注射疫苗来预先激发机体的免疫系统使其获得特异的、长久的抵抗某种特定微生物的能力，进而达到预防感染性疾病发生的目的。1980年，WHO（世界健康组织）宣布天花在世界上的消灭是人类利用疫苗进行主动免疫预防疾病最成功的实例。通过注射疫苗调动机体的主动防御系统，人们已经能够有效地预防一系列的感染性疾病，如白喉、百日咳、破伤风等（见下表）。针对艾滋病病毒（HIV）、流感病毒（Influenza viruses）等严重危害人类健康的微生物的疫苗研制是目前全世界免疫学家正在努力攻克的难题。
三、免疫系统与肿瘤
除了抵抗外来病原微生物的侵害以外，免疫系统的另一重要功能就是对肿瘤的监视作用。肿瘤是由于外界环境中的化学因素（如农药，化工污染物等），物理因素（如紫外线，放射线等），生物因素（如病毒等）持续性地接触机体，引起机体细胞遗传物质的突变，致使某些体细胞出现生长失控所致。由于肿瘤细胞会产生出一些不同于机体正常组织的成份，因此正常情况下免疫系统可以区别正常组织和肿瘤，并能及时杀灭突变的肿瘤细胞。如果机体的免疫系统受到破坏（如感染HIV），机体发生肿瘤的机会就会大大增加。一旦肿瘤长到一定程度，肿瘤的某些分泌成分会反过来抑制免疫系统，形成恶性循环。肿瘤的发生在一定程度上可以认为是突变细胞突破免疫系统监视的结果。针对这种机理，科学家们发明了一种针对肿瘤的“免疫细胞过继回输”疗法。主要过程是，先通过手术或放射线将大的肿瘤组织切除或杀灭，减轻肿瘤对机体的过度损害，然后将机体的外周血免疫细胞取出来在实验室里进行大量扩增和活化，再回输给病人以增强患者的免疫功能，达到综合治疗的目的。目前应用该方法在黑色素瘤、肾癌、前列腺癌和某些淋巴瘤等的治疗上已经取得了良好的效果。免疫细胞过继回输疗法已经成为继手术、放射治疗和化学药物治疗后的第四种肿瘤治疗方法。目前，科学家正在积极探索的是如何制备“肿瘤疫苗”，通过提取或人工合成的方法将肿瘤中可以被免疫系统识别的成份制备出来，给肿瘤患者注射以激发机体的免疫系统产生抗肿瘤的能力来达到治疗肿瘤的目的。
四、自身免疫性疾病
免疫系统是一把“双刃剑”，机体免疫功能正常时，免疫反应会得到非常精确的调控；但在某些情况下，免疫系统会反应过度或出现反应偏差，攻击机体的自身成份，造成自身免疫病。常见的免疫性疾病有系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎、炎性肠病等等，种类繁多。如红斑狼疮，是机体出现针对自身细胞核成份产生出大量的抗体，诱发免疫系统攻击全身多种细胞，造成心、脑、肾、肺和皮肤等多种器官损害；急性重症肝炎是免疫系统在清除肝炎病毒的过程中把感染了病毒的肝细胞也进行攻击，造成肝脏在几个小时内发生坏死。因此，针对自身免疫病的治疗策略就是免疫抑制治疗，把免疫系统的反应性调低来减轻损害，但这是治标不治本的方法。自身免疫性疾病的发病机理各不相同，基础研究尚不深入，这是目前自身免疫病无法根治的主要原因。自身免疫性疾病的根治有待基础免疫学的深入研究和理论突破。
五、免疫诊断与免疫治疗
目前，人们罹患疾病在医院进行的各种体液检测项目中，约40％是用免疫学的检验方法进行的，称为免疫检测。这些免疫学检验方法的基本原理都依赖于免疫系统产生的一种蛋白成份——抗体。利用抗体对靶物质识别的特异性和敏感性来达到测定某些微量体液成份和微生物的目的。例如，人体内内分泌激素含量甚微，每毫升仅有几个毫微克（ng/mL），这样的浓度只有通过特异性抗体捕捉和富集的方法来测定；某些感染性疾病的确诊也必须用抗体检测到微生物的存在或检测到体内出现了针对这种微生物的特异性抗体才能确定，如各种类型的肝炎、艾滋病等的确诊。免疫检测试剂是目前生物医药的重要支柱之一，国际上著名的制药企业如罗氏，强生等都有专门的免疫诊断部门。
免疫系统是机体天然、有效的防御体系，免疫系统中的各种效应成份可以通过提取、改造、人工合成和生物表达的方法大量制造并作为药物使用，即免疫生物制剂。目前已经面世并对人类健康产生重大影响的生物类药物有各种免疫细胞分泌的免疫活性因子，如白细胞介2（抗肿瘤），干扰素（抗病毒），各种集落细胞刺激因子（放化疗后促进白细胞生长）；抗体靶向类药物有用于治疗乳腺癌的Herceptine，治疗B细胞淋巴瘤的Mabther，治疗关节炎的Adalimumab；免疫活性细胞成份如LAK细胞、CIK细胞和树突状细胞瘤苗等用于抗肿瘤治疗。特别是抗体靶向药物。由于其特异性高，毒性低的特点，临床疗效显著，目前已成为某些疾病的特效药物，美中不足的是，高昂的价格限制了其广泛应用。抗体药物是生物医药的另一重要支柱，国家近年来投入了大量资金致力于单克隆抗体药物的研制，但囿于整体技术平台的落后，目前国内还难以生产出具有市场竞争力的单抗药物。
六、免疫学研究展望
2005年是诺贝尔奖颁奖100年，在生理和医学奖中共有15项（24人次）微生物学和免疫学相关的发现和发明。免疫学上的重大发现和发明对人类的健康产生了巨大影响。18世纪前烈性感染性疾病是人类健康的主要杀手，人类的平均寿命只有20岁左右；19世纪末20世纪初细菌和病毒的发现、疫苗的发明以及抗生素的发现和使用使多种致命的感染性疾病得以有效控制，使人类的平均寿命延长了20年；ABO血型系统的发现和测定方法的建立对不同个体间的安全血液回输起到了保障作用；组织相容性抗原的发现使得人类多种器官移植得以成功；单克隆抗体的发明使得抗体技术在生命科学研究、疾病诊断和治疗中得以广泛应用，并使某些领域取得革命性的突破。
最近20年里，免疫学与神经科学一起成为生命科学领域的带头学科，在细胞因子、趋化因子、粘附分子、免疫细胞膜受体、抗体工程、细胞亚群等领域取得了令人瞩目的成就和突破。但免疫学的诸多基础问题仍亟待深入研究和明确，某些理论尚需不断完善，免疫学基础问题的解决将有助于攻克目前诸多的医学难题。如目前某些疫苗的效果欠佳，高效疫苗研制困难重重，免疫记忆机制的阐明将有助于在疫苗领域实现重大突破；自身耐受理论尚需完善，自身耐受及免疫系统自身调控机制的明确将有助于自身免疫性疾病的攻克；肿瘤逃逸免疫监视机制的阐明将有助于制备更有效的肿瘤疫苗；抗体技术的进步将会使高效的抗体药物成本大大降低，造福于更多的患者。随着激光共聚焦成像技术、流式细胞术、荧光探针技术的快速发展，免疫学正酝酿着新的突破。免疫学的发展也必将对生命科学的发展和人类的健康产生更大的推动作用。
（《清华人》2007-56期）
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